LA DEGENERAZIONE MACULARE LEGATA ALL'ETA (ARMD)

 

La degenerazione maculare senile o ARMD (Age-Related Macular Degeneration) rientra nell’ambito delle maculopatie, ossia le patologie che colpiscono la porzione centrale della retina. L’ARMD è la causa più comune di cecità legale nel mondo occidentale tra le persone oltre i 60 anni, con prevalenza che tende ad aumentare con l’età.
Si tratta di una malattia della macula, in cui le cellule più raffinate del sistema visivo degenerano, muoiono e sono sostituite da tessuto cicatriziale privo di dotazione funzionale, compromettendo in tal modo la visione centrale.

E’ possibile distinguere due forme di ARMD, in rapporto alle caratteristiche istopatologiche della retina. La prima è la cosiddetta degenerazione maculare “atrofica” o “secca”, caratterizzata da un lento e progressivo processo d’invecchiamento e rarefazione delle cellule della retina neurosensoriale (Figure 1 e 2) e soprattutto dell’epitelio pigmentato retinico (EPR); la seconda è la degenerazione maculare “essudativa”, caratterizzata dallo sviluppo di una membrana neo-vascolare (MNV) tra gli strati neuroretinici che sovverte la normale anatomia della retina (Figure 3 e 4). L’invecchiamento è, indubbiamente, il fattore patogenetico più importante nella genesi dell'ARMD; tra i fattori di rischio più importanti legati all’insorgenza ed alla progressione della malattia vi sono la familiarità, l’ipertensione arteriosa ed il fumo.

 

 

Figura 1 Drusen maculari, uno dei segni iniziali di degenerazione maculare di tipo atrofico

 

 

Figura 2 Esame fluorangiografico in paziente con atrofia dell'EPR in sede maculare

 

 

Figura 3 Membrana neovascolare sottoretinica con evidenza di fibrosi ed emorragia al polo posteriore 

 

 

Figura 4 Esame fluorangiografico con evidenza di membrana neovascolare sottoretinica in fase attiva

 

 

Gli stadi precoci dell’ARMD sono generalmente asintomatici per il paziente. La progressione della patologia è in seguito caratterizzata dalla comparsa di sintomi più o meno gravi e acuti in relazione alla sua forma, se di tipo atrofico o essudativo. 

Nelle prime fasi tra i sintomi più caratteristici e frequenti vi è la presenza di metamorfopsie (distorsione delle immagini con difficoltà di lettura, con alterazione e/o sovrapposizione dei caratteri di stampa), facilmente evidenziabili da parte del paziente attraverso l’esecuzione del test (o griglia) di Amsler, e di riduzione del visus.
 Nella forma atrofica la comparsa dei sintomi è, nella maggior parte dei casi, graduale e progressiva, (solitamente la visione ravvicinata, come ad esempio nella lettura, è quella solitamente compromessa in maniera più precoce e quindi quella che mette in allerta il paziente che ne è affetto).

Nelle fasi più tardive può esserci la comparsa di una macchia scura al centro del campo visivo (scotoma centrale). Nelle forme essudative la presenza di una MNV porta molto più rapidamente alla riduzione dell’acuità visiva, spesso in modo improvviso e rilevante. L’ARMD in entrambe le sue forme, non provoca la cecità completa poiché la visione periferica è conservata.

 

FISIOPATOLOGIA

 

L’ARMD è una malattia multifattoriale sostenuta da alterazioni microcircolatorie della coriocapillare che inducono un meccanismo di degenerazione dell'epitelio pigmentato e degli strati esterni della retina, coinvolgendo i fotorecettori maculari (i coni). 
Dal punto di vista istopatologico le due forme principali di ARMD presentano lesioni e caratteristiche differenti. 
Nella forma “atrofica” compaiono inizialmente le drusen, o corpi colloidi, che appaiono come depositi giallastri rotondeggianti e rappresentano materiale d’accumulo derivato dal metabolismo insufficiente o alterato dell'epitelio pigmentato retinico. L’evoluzione successiva è verso l’atrofia “a carta geografica”, che appaiono come lesioni areolari chiare di assottigliamento degli strati pigmentati della retina centrale, che lasciano intravedere i grossi vasi sottostanti.
La forma “essudativa” dell’ARMD è caratterizzata dalla formazione di nuovi vasi a partenza dalla coroide, (definita come “membrana neovascolare sottoretinica” o MNV); tali membrane si associano a fenomeni di dispersione di liquidi o emorragie che portano a quadri eterogenei spesso con evidenza di distacco sieroso dell'epitelio pigmentato retinico o edema intraretinico diffuso. Nelle fasi tardive della malattia la membrana neovascolare tende ad organizzarsi in forma di una cicatrice fibrosa che provoca la totale scomparsa della fisiologica morfologia e funzione maculare.

 

DIAGNOSI

 

Nelle fasi più precoci della malattia, asintomatiche, la diagnosi di AMD può essere formulata attraverso l’esame del fondo oculare, e poi confermata da esami diagnostici di supporto quali la Tomografia a Coerenza Ottica (OCT, Figure 5 e 6), la fluorangiografia (FAG), l'angiografia con il verde d’indocianina (ICG); questi esami sono utili non solo per formulare con estrema correttezza la diagnosi di ARMD, ma soprattutto ai fini di monitorare la risposta da parte del paziente ai presidi terapeutici attuati.

 

 

Figura 5 Scansione OCT del polo posteriore in paziente affetto da drusen maculari

 

 

Figura 6 Scansione OCT del polo posteriore con evidenza di lesione sottoretinica ed edema intraretinico

 

 

TERAPIA
 

Le terapie oggi disponibili per il trattamento della degenerazione maculare senile sono soprattutto mirate a rallentare la progressione della patologia e ridurre le complicanze.
In corso di ARMD iniziale la terapia è medica, mediante l'implementazione nella dieta di metaboliti come la luteina e la zeaxantina o di vitamine (A, E, C e vit. del complesso B), elementi antiossidanti e parte integrante del metabolismo delle cellule nervose (fotorecettori) e dei neurotrasmettitori alla base del meccanismo della visione. Evidenze clinico-scientifiche suggeriscono che l’apporto di luteina può portare vantaggi in pazienti con degenerazione maculare senile secca o atrofica. Le migliori fonti di luteina sono i cavoli a foglie fronzute, gli spinaci e tutti i vegetali a foglie verde-scuro. Altre fonti sono: mango, papaia, kiwi, pesche, prugne, piselli, broccoli, lattuga, zucca e nel tuorlo d’uovo. Nell’alimentazione, oltre ad un’assunzione limitata di grassi saturi e colesterolo, deve essere presente un adeguato rapporto di fibre, vitamine e micronutrienti nella quantità raccomandata. In associazione alla terapia nutrizionale è importante ridurre il più possibile la presenza dei fattori di rischio (alcuni di essi non modificabili, come le radiazioni solari - da cui però è possibile proteggersi impiegando lenti filtranti – altri, come il fumo, del tutto eliminabili).
Nel caso di progressione della forma essudativa sono oggi disponibili tre possibilità terapeutiche: il trattamento fotocoagulativo (Argon-laser), la terapia fotodinamica (utilizza sempre una fonte laser) e le iniezioni intravitreali di farmaci anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). 
La prima soluzione, la fotocoagulazione laser, limitata ormai a casi particolari, è indicata in presenza di membrane neovascolari extra-foveali (che non coinvolgono, cioè, la zona centrale della macula). 
La terapia fotodinamica (PTD) e le iniezioni intravitreali (IVT) di farmaci anti-VEGF sono indicate in caso di coinvolgimento della regione foveale (la zona centrale della macula). La PTD consiste nella somministrazione di un farmaco fotosensibilizzante, la verteporfina, che si attiva in seguito all’assorbimento di una luce di una determinata lunghezza d’onda determinando la produzione di radicali liberi dell’ossigeno; questi provocano un danno cellulare e un’occlusione selettiva dei vasi a livello del tessuto bersaglio. La terapia fotodinamica induce un danno selettivo a livello tissutale poiché l’agente fotosensibilizzante si concentra preferenzialmente in siti in attiva replicazione rispetto ai tessuti normali adiacenti. Complicanze generali sono: reazioni di fotosensibilità, prurito e raramente reazioni d’ipersensibilità; complicanze a livello oculare possono essere annebbiamento visivo e disturbi del campo visivo. Attualmente la PDT costituisce  la scelta primaria, nella maggior parte dei casi, per il trattamento della degenerazione maculare miopica.
La terapia basata sulla somministrazione per via intravitreale di farmaci inibenti la neoangiogenesi (attraverso la produzione del Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF), ha l’obiettivo di chiudere o far regredire i neovasi anomali presenti in sede intra- o sub-retinica in corso di ARMD essudativa. 
L’angiogenesi rappresenta un complesso ciclo di processi vitali che porta alla neoformazione di vasi sanguigni anomali a partire da quelli già esistenti; è una tappa di fondamentale importanza in molti processi fisiologici e patologici. Si può parlare di un’angiogenesi fisiologica (processo naturale che avviene in determinati momenti, come ad esempio durante lo sviluppo embrionale e fetale ma anche in età adulta) e di un’angiogenesi patologica (processo anomalo che in seguito determinate condizioni di base comporta la crescita incontrollata di microvasi in differenti tessuti patologici, come in caso di tumori, flogosi cronica, arteriosclerosi, cirrosi e vasculopatie retiniche come la microangiopatia diabetica, la retinopatia del pretermine, le occlusioni venose retiniche ischemiche, l’ARMD essudativa).  
Sono diversi gli anticorpi in uso clinico in grado di bloccare il VEGF e quindi la crescita dei neovasi sottoretinici, inizialmente concepiti per contrastare la crescita di tessuti neoplastici (oggi impiegati come opzione terapeutica in tutte le condizioni caratterizzate da un'abnorme crescita di vasi sanguigni, come l’ARMD essudativa). La somministrazione di questi farmaci per via intravitreale consente l’impiego efficace di concentrazioni minime di antiangiogenetici con significativa riduzione dei gravi effetti collaterali sistemici tipici della somministrazione per via parenterale di questi farmaci. I farmaci anti-VEGF adesso disponibili per la terapia dell’ARMD essudativa e della retinopatia diabetica sono tre (i cui nomi commerciali sono Macugen®, Lucentis® e Avastin®: i primi due sono stati concepiti e sperimentati unicamente per la terapia delle vasculopatie retiniche, mentre il terzo è stato approvato in Italia come chemioterapico per la cura di patologie tumorali. 
Il Macugen®, (pegaptanib sodico) è un aptamero, cioè un piccolo frammento di RNA sintetico che si lega ad una sola delle quattro isoforme del VEGF-165, la forma presente in maggior concentrazione a livello retinico. Il pegaptanib legandosi al VEGF-165 le impedisce il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l’aumento della permeabilità vascolare. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica.
L’Avastin® (bevacizumab) è un anticorpo monoclonale che blocca tutte le isoforme del VEGF (attualmente registrato ed approvato in Italia con l’indicazione per il trattamento dei tumori metastatici del colon retto ed utilizzato per via intravitreale come farmaco off-label). Sebbene non sia stato condotto alcun tipo di sperimentazione clinica, uno studio effettuato su un campione rappresentativo ha mostrato come questa molecola sia ugualmente efficace nel migliorare la funzionalità visiva rispetto alle molecole con indirizzo terapeutico approvato per le vasculopatie retiniche con una percentuale di complicanze sistemiche sovrapponibile.
Il Lucentis® (ranibizumab) è un frammento anticorpale umanizzato derivato dal bevacizumab (con minor raggio minor peso molecolare) che lega e blocca tutte le isoforme di VEGF (VEGF-165, VEGF-121, e VEGF-110). Nel caso del Lucentis le peculiari proprietà della molecola permettono una maggiore capacità di penetrazione e diffusione nei diversi strati retinici e nello spazio sottoretinico. Dai risultati delle sperimentazioni cliniche su larga scala si evince che i pazienti trattati con Lucentis migliorano in modo statisticamente significativo la vista rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard cioè la PDT. Il trattamento deve essere ripetuto su base mensile almeno per i primi tre mesi e poi quando necessario in base ai controlli clinici e strumentali. 
L’ultimo presidio terapeutico per pazienti affetti da degenerazione maculare senile è rappresentato dalla riabilitazione visiva, percorso attraverso il quale è possibile imparare a sfruttare al massimo le capacità visive funzionali residue nella visione da vicino e consentire al paziente ipovedente di poter leggere migliorare la propria qualità di vita. Tale terapia è attuata in ambulatori per l’ipovisione, dove viene insegnato a leggere in ambienti ben illuminati, a spostare molto la fissazione, in modo da cogliere maggiori dettagli, ad utilizzare lenti d'ingrandimento o potenziare le lenti per vicino per conferire loro un effetto ingrandente; se questo fosse insufficiente, esistono ausili visivi particolari, tra cui occhiali dotati di sistemi di lenti (galileiani o telescopici), in grado di ingrandire le immagini da 2X a 16X, oppure video-ingranditori, che mostrano su un monitor, alla grandezza desiderata, i caratteri di un testo che viene fatto scorrere su un tavolo, oppure ancora, dispositivi più sofisticati.

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